小児生体腎移植例の1年目プロトコール腎生検におけるi-IFTAの臨床病理学的検討
東邦大学医学部 腎臓学講座
* 橋本　淳也、小口　英世、濱崎　祐子、高橋　雄介、久保田　舞、
板橋　淑裕、河村　毅、村松　真樹、篠田　和伸、大橋　靖、
宍戸　清一郎、酒井　謙
東邦大学医学部 病理学講座
  三上　哲夫
東邦大学医学部 病院病理学講座
  渋谷　和俊
山口病理組織研究所
  山口　裕
【背景・目的】2015年のBanff会議で定義された移植腎組織における荒廃領域の炎症細胞浸潤（i-IFTA）の重要性が近年注目されている。Nankivellらは膵腎移植コホートで、1年目生検のi-IFTAの存在が同時点及び移植後10年までの腎機能低下を反映すると報告した。
また2017年のBanff会議ではi-IFTA scoreを用いたChronic active T cell mediated rejection（CATCMR）が定義された。
　しかしi-IFTAの成因は拒絶反応などの免疫学的機序だけではなく、動脈硬化性変化や、CNIなどの薬剤、尿路感染症など多岐に及ぶとされている。また、i-IFTAに関する既報は主に成人腎移植患者を対象としたもので、小児腎移植患者におけるi-IFTAの意義については報告されていない。
　我々の施設での小児腎移植後の定期腎生検では、i-IFTAの所見が比較的多く観察され、髄放線障害やscar様の血流障害を示唆する組織など、荒廃領域に炎症細胞浸潤を伴っているものの、必ずしも拒絶反応と断定できない症例がしばしば認められている。
　今回我々は、小児生体腎移植例の1年目プロトコール生検におけるi-IFTAの臨床病理学的特徴、長期予後の関連を調査した。

【方法】2009年3月−2014年3月に当科で生体腎移植を受けた移植時年齢16歳未満の患者のうち、移植後5年間の経過が追跡できた48名を後方視的に調査した。移植後1年目生検におけるi-IFTAの有無により対象を2群［i-IFTA（＋）群、i-IFTA（−）群と定義］に分け、移植後1、3、5年目の移植腎機能の推移を比較した。
　Banff score及びCATCMRの診断に関しては、Banff 2015及び2017基準に従って、組織の再評価を行った。髄放線障害については髄放線に限局する尿細管萎縮・間質線維化が3か所以上認められるものを、髄放線障害（＋）と定義した。
　さらに移植後1年目生検の結果に基づいた拒絶反応治療（ステロイドパルス療法、ATG、DSG［Txと定義］）の有無により、治療後の経過を比較した。
　移植腎機能は測定時の患者の年齢に応じて上村の5次式（19歳未満）、または日本腎臓学会の計算式（19歳以上）を用いて推定糸球体濾過量（eGFR）を算出して評価した。

【結果】対象患者48例中、移植後1年目の腎生検においてi-IFTAを認めたのは26例（54.2%）であった。生検時年齢、CATCMRの診断基準を満たした症例についてi-IFTA（＋）/（−）群で比較するとそれぞれ8.4±4.2歳 vs. 8.7±3.7歳、2/26例（7.7%）vs. 0/22例（0%）であり、いずれも有意差は認められなかった。またacute TCMR、BK腎症と診断された症例は認められなかった。Txが追加された症例についてi-IFTA（＋）/（−）群で比較すると、8/26例（30.8%）vs. 0/22例（0%）であり、有意にi-IFTA（＋）群で多かった（p=0.005）。
治療を行った8例は、腎生検当時のBorderline change（n=7）、acute TCMR（n=1）の病理診断を根拠に治療介入が行われていた。
　また、髄放線障害の保有率についてi-IFTA（＋）/（−）群で比較すると、16/26例（61.5 %）vs. 2/22例（9.1 %）であり、有意にi-IFTA（＋）群で高かった（p=0.0002）。
次に対象患者をi-IFTA（−）群、i-IFTA（＋）/Tx（−）群、i-IFTA（＋）/Tx（＋）群の3群（n=22、18、8）に分け、移植後1、3、5年目の平均eGFR（ml/min/1.73m2）を確認した（1年目: 67.9±14.0 / 68.8±16.8 / 65.7±21.8、3年目: 67.3±11.7 / 66.5±20.6 / 61.4±16.4、5年目: 62.1±14.0 / 66.3±20.5 / 63.8±19.8）。これらのうち、①: i-IFTA（−）群 vs. i-IFTA（＋）/Tx（−）群の2群及び②:i-IFTA（＋）/Tx（＋）群 vs. i-IFTA（＋）/Tx（−）群の2群の平均eGFRを比較したが、①、②ともにいずれの時点でも有意差は認められなかった。
　さらに髄放線障害（＋）/（−）群において、移植後1、3、5年目の平均eGFRを比較したが、いずれの時点でも有意差は認められなかった（1年目: 71.7±18.0 / 65.6±14.8、3年目: 6.6±20.7 / 65.6±13.0、5年目: 67.3±19.8 / 61.9±15.8）。

【結論】①の比較結果より、小児生体腎移植例における1年目のi-IFTAの有無が移植後5年目までの腎機能に与える影響は乏しいと考えられた。また②の比較結果よりi-IFTA（＋）群ではTxの有無が以後の腎機能に与える影響は乏しいと考えられた。また、i-IFTA（＋）群ではCATCMRの保有率は比較的低かったが、一方で有意に髄放線障害の保有率が高かった。髄放線障害は、非免疫学的な所見と考えられており、拒絶反応などの免疫学的関与は乏しい所見と考えられている。小児のi-IFTAの形成には髄放線障害が関与していること及び、そのために小児のi-IFTAに対するTxの有無が移植腎機能に及ぼす影響が少ない可能性が示唆された。
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